科研進(jìn)展
西北高原所在抗抑郁小分子化合物篩選中取得新進(jìn)展
抑郁癥作為全球高發(fā)的精神疾病，現(xiàn)有治療手段存在療效有限、副作用顯著等問題 —— 僅30%-40%患者能通過現(xiàn)有抗抑郁藥獲得緩解，且新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高。過往研究雖借助生物信息學(xué)工具篩選過神經(jīng)精神疾病候選藥物，但多缺乏“計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè) -體內(nèi)驗(yàn)證”的系統(tǒng)框架，導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)化效率較低。
中國科學(xué)院西北高原生物研究所高原藏藥資源質(zhì)控與藥理毒理評(píng)價(jià)研究團(tuán)隊(duì)以抑郁癥患者基因表達(dá)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，先從GEO數(shù)據(jù)庫篩選出311個(gè)差異表達(dá)基因，經(jīng)加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析、蛋白 - 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及通路富集分析，發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK 和神經(jīng)營養(yǎng)因子三大與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的信號(hào)通路；隨后利用第二代 CMAP 平臺(tái)，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研篩選出3種候選小分子化合物（pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil），通過分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，它們與上述通路關(guān)鍵蛋白（如 CDK2、TrkB 等）親和力高，部分滿足 “強(qiáng)結(jié)合” 標(biāo)準(zhǔn)（≤-7 kcal/mol）；接著在慢性束縛應(yīng)激小鼠模型中驗(yàn)證 pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil的抗抑郁效果，行為學(xué)測(cè)試（曠場(chǎng)試驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)、懸尾試驗(yàn)）顯示三者能顯著改善小鼠抑郁樣行為，效果與氟西汀相當(dāng)；機(jī)制研究通過 Western blot 與 ELISA 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，三者可調(diào)控 PI3K-Akt 和神經(jīng)營養(yǎng)因子通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)（降低 GH、GHR、CDK2 異常高表達(dá)，上調(diào) BDNF、TrkB 表達(dá)），Pearson 相關(guān)性分析驗(yàn)證了通路調(diào)控與抗抑郁效果的直接關(guān)聯(lián)，同時(shí)該研究還證實(shí) “老藥新用” 策略在抗抑郁藥物研發(fā)中的高效性，并建立 “多數(shù)據(jù)庫整合 - 多組學(xué)分析 - 體內(nèi)外驗(yàn)證” 的框架，成功挖掘出 3 種具有抗抑郁潛力的小分子化合物，為抑郁癥治療提供新候選藥物及作用機(jī)制參考。
相關(guān)研究成果以 Identification and Validation of Antidepressant Small Molecules Using Bioinformatics and Mouse Depression Models 為題，發(fā)表于國際期刊?Drug Design,Development and Therapy（中國科學(xué)院-醫(yī)學(xué)2區(qū)，影響因子5.1）。西北高原所博士研究生喬亞俊、第四軍醫(yī)大學(xué)博士研究生張行方為論文共同第一作者，西北高原所畢宏濤研究員為通訊作者。本研究依托中國科學(xué)院藏藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和青海省藏藥藥理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào)：82171863)、青海省創(chuàng)新平臺(tái)計(jì)劃項(xiàng)目（2021-ZJ-T02）等項(xiàng)目資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S537918
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